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QS-21的自我介紹
更新時間：2022-07-18 點擊次數：2669次
本期隆重介紹一種提取自皂皮樹（Quillaja saponaria），經純化后用于疫苗佐劑的重要成分QS-21。QS-21已被用作各種疫苗的佐劑，以試圖提高疫苗的免疫效率。經過研究發(fā)現(xiàn)，QS-21可以增強體液和細胞介導的免疫。
QS-21的提取分離會破壞皂皮樹，因此當地政府也對這種樹進行了監(jiān)管。除了提取，人們還開發(fā)了半合成策略，通過半合成可以使產量提高2個數量級。
QS-21作為疫苗的佐劑已經完成了眾多臨床評估，包括艾滋病毒、瘧疾和癌癥疫苗
。它是已上市的帶狀皰疹疫苗
Shingrix的一個重要組成部分。此外，
QS-21（Matrix M）還用于生產Novavax 疫苗。
圖1. QS-21結構圖
（Chemical structure of the saponin natural product QS-21 (also termed QS21), consisting of a quillaic acid triterpene (black) substituted with a branched trisaccharide (blue) and a linear tetrasaccharide (green), which is in turn connected to an acyl chain (red) via a hydrolytically labile ester (marked with an asterisk). QS-21 is a 65:35 mixture of the Apiose- and the Xylose-substituted variants of above molecule.）
“個人”經歷
1925年，
法國獸醫(yī)、免疫學家加斯頓·萊昂·拉蒙（Gaston Léon Ramon）報道了皂苷的佐劑作用，當時表明在抗原制劑中添加面包屑
、木薯粉、皂苷以及淀粉可以大大增強抗體對白喉或者破傷風的免疫反應
。
1951年，
Espinet使用一種未純化的市售皂苷制劑來提高口蹄疫疫苗的效力。1974年，Dalsgaard
成功地從南美樹Quillaja saponaria Molina的皮層中分離出皂苷 QuilA，
并發(fā)現(xiàn)Quil A刺激體液免疫和細胞免疫，以及誘導差異抗體同種型。從那時起
，
QuilA逐步商業(yè)化，并在獸用疫苗和臨床前研究中得到廣泛使用。
1991年，Kensil
等人對Quil A混合物進行了進一步的研究，通過使用RP-HPLC對10份經過超濾處理的皂樹皮水提物的餾分進行了檢測，發(fā)現(xiàn)其中含有大量的QS-7、QS-17
、
QS-18以及QS-21，然后這些皂苷的毒性差異很大，
QS-18是含量最多的組分，然后對小鼠具有高毒性。
QS-7和QS-21則毒性要低得多，由于
QS-21的含量多于QS-7，因此受到了廣泛且深入的研究。
研究表明，
QS-21可促進小鼠的高抗原特異性抗體反應和CD8 + T細胞反應 ，
并有利于IgG1和IgG2a的平衡；相比之下 ，氫氧化鋁主要促進
IgG1的產生 。進一步的研究表明，
QS-21可以刺激細胞毒性T淋巴細胞 (CTL) 的產生，誘導
Th1細胞因子、白細胞介素
-2和干擾素-γ（IL-2 和 IFN-γ）以及針對蛋白質抗原的IgG2a同種型抗體。許多比較研究表明，
QS-21 在增強抗體反應以及T細胞對靶抗原的反應方面明顯優(yōu)于其他類型的佐劑。
2017年，含有帶狀皰疹疫苗Shingrix的QS-21在美國獲得批準，
2018年在歐盟獲得批準。
QS-21的毒性和不良的溶血作用仍然可供人類使用。QS-21在濃度低至 7–9 µg/ml時引起 50%的綿羊紅細胞 (SRBC) 溶血，顯然
，
由于 QS-21相關的副作用，癌癥患者（黑色素瘤、乳腺和前列腺）
的接種劑量限制在約50 µ以內。
因此，如果可以安全使用更高劑量的這種佐劑，其免疫原性應該會進一步提高
。葛蘭素史克公司開發(fā)的佐劑系統(tǒng)
(AS) 表明，如果QS-21配制成AS01（由脂質體、
MPL 和 QS-21 組成），則可以顯著減少
QS-21在大鼠骨骼肌中的不良事件。與僅含有相同劑量QS-21（5µg）的制劑相比，與其他適當的
輔料一起配制時，可以
顯著降低QS-21的毒性基本信息
| 外觀：白色固體 | CAS：141256-04-4 |
| 化學式：C92H148O46 | 密度：1.52±0.1 g/cm3 |
| 摩爾質量：1990.13 | |
| 儲存方式：避免光和熱，避免與強氧化性物質接觸。 |
| |
“項目”經驗
AS01, 成分包含MPL, QS-21 以及Liposomes。目前臨床上有兩款疫苗用的是這種佐劑
，一個是帶狀皰疹疫苗
(名稱為Shingrix)；另一個是瘧疾疫苗(名稱為Mosquirix)。
AS01, 由MPL (TLR4 ligand)以及QS-21 (an isolated and purified saponin fraction) 組成 (MPL and QS-21 are formulated together in liposomes in the presence of cholesterol)。
MPL通過TLR4受體激活固有免疫系統(tǒng)。QS-21能激活巨噬細胞 (subcapsular sinus macrophages, SSMs) 中的Caspase 1 。兩種成分同時作用于固
有免疫系統(tǒng)，能協(xié)同激活新的通路 。
重組帶狀皰疹疫苗-欣安立適（Shingrix國內商品名）
處方：
| 組分 | 含量（0.5mL/支） | 作用 |
| API | 水痘帶狀皰疹病毒糖蛋白E（gE） | 50 μg | 特異性抗原 |
| 佐劑系統(tǒng) | 皂樹皂苷QS-21 | 50 μg | 免疫刺激劑 |
| 3-O-去?div id="m50uktp" class="box-center"> ；?/span>-4’-單磷酰脂A（MPL） | 50 μg | 免疫刺激劑 |
| 二油酰基磷脂酰膽堿（DOPC） | 1 mg | 構成脂質雙分子膜 ，包裹 |
| 膽固醇 | 0.25 mg | 減毒 ，調節(jié)脂質體流動性 |
適應癥：用于50歲及以上成人帶狀皰疹的預防
用法：產品以2種成分分裝形式提供：
1.水痘-帶狀皰疹病毒糖蛋白E抗原的凍干粉末
2.佐劑脂質體懸液
3.使用前混合兩種組分，將抗原復溶后肌肉注射給藥 。
“個人”總結
QS-21含有佐劑 ，如
AS01、AS02 ，目前在人體臨床試驗中針對各種候選疫苗和傳染性病原體進行測試
，包括流感、瘧疾
、乙型肝炎病毒
(HBV) 、人乳頭瘤病毒
(HPV)、艾滋病毒/艾滋病 、結核病
(TB) ) 、非小細胞肺癌
(NSCLC) 和黑色素瘤。在過去的二十年里 ，皂苷佐劑已成為主要的佐劑候選者之一
。尤其是含有復合佐劑的QS-21
在開發(fā)疫苗平臺的應用中廣受歡迎。很有希望的是 ，這些含有
QS-21的復合佐劑可能是未來在美國被批準作為人類使用的替代佐劑之一
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