關(guān)鍵詞：伊立替康
一
伊立替康
圖1 伊立替康結(jié)構(gòu)式
伊立替康能在羧酸酯酶作用下轉(zhuǎn)化成具有100-1000倍更高活性的代謝物SN-38。SN-38不可被P-糖蛋白識(shí)別
最初投入市場(chǎng)的制劑類型是鹽酸伊立替康注射液
圖2 伊立替康內(nèi)酯型→伊立替康羧酸型的轉(zhuǎn)化過(guò)程
于是，研發(fā)者們將目光投向了新型藥物遞送系統(tǒng)——脂質(zhì)體
2003年2月
2012年
2014年Merrimack公司又將該項(xiàng)目除美國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣之外的所有權(quán)以約10億美元的價(jià)格售予美國(guó)Baxter（百特）。其后
2015年，Onivyde通過(guò)美國(guó)FDA新藥上市核準(zhǔn)
2016年10月
2017年，Onivyde獲得韓國(guó)及新加坡藥證核準(zhǔn)
2017年
2018年
2020年6月日本批準(zhǔn)Onivyde上市
自此，Onivyde出售史暫時(shí)告一段落
圖3 Onivyde授權(quán)/轉(zhuǎn)讓歷程示意圖
Onivyde僅用十余年就從300萬(wàn)美元的技術(shù)包發(fā)展到10億
圖4 Onivyde其他適應(yīng)癥及對(duì)應(yīng)開發(fā)階段
胰腺癌的治療一直是以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療為主
目前Onivyde在美國(guó)售價(jià)為每針2,590美元左右
二
、 伊立替康脂質(zhì)體在國(guó)內(nèi)的現(xiàn)狀及前景Onivyde的仿制存在幾個(gè)突出優(yōu)勢(shì)：①技術(shù)壁壘小，仿制難度低
；②工藝與阿霉素脂質(zhì)體相似；③處方及大致工藝已知；④市場(chǎng)規(guī)模及利潤(rùn)具潛力；⑤原研即將到期。接下來(lái)筆者將對(duì)其中幾點(diǎn)進(jìn)行具體分析。從生產(chǎn)工藝的角度，伊立替康脂質(zhì)體的制備技術(shù)采用的是梯度主動(dòng)包封法
，工藝過(guò)程分為乳化從注冊(cè)審評(píng)的角度，藥審機(jī)構(gòu)對(duì)脂質(zhì)體等特殊制劑的審評(píng)較為審慎
從原研的角度
從競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的角度
，國(guó)內(nèi)目前有普通伊立替康在售，同時(shí)伊立替康脂質(zhì)體也有申報(bào)，但大部分廠家都是在Onivyde上市之前按照5類申報(bào)的（截止2021年11月底總計(jì)申報(bào)22個(gè)，其中報(bào)臨床20個(gè)，新藥申報(bào)16個(gè)，仿制申報(bào)僅1個(gè)），和國(guó)外已上市的品種有一定差異。由于不符合仿制藥的技術(shù)要求，此類申報(bào)要么重新遞交資料變更類別，要么繼續(xù)按照改良型新藥申報(bào)，這兩個(gè)選擇都會(huì)一定程度上抵消先行申報(bào)的時(shí)間優(yōu)勢(shì)。
圖5-1國(guó)內(nèi)伊立替康脂質(zhì)體藥品注冊(cè)與受理情況（截止2021.11，數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智網(wǎng)）
圖5-2國(guó)內(nèi)伊立替康脂質(zhì)體臨床試驗(yàn)情況（截止2021.11
，數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智網(wǎng)）
由于最近的藥政改革
，未來(lái)預(yù)計(jì)還會(huì)有更多廠家進(jìn)入特殊制劑領(lǐng)域，類似于Onivyde這種品種較新，市場(chǎng)潛力巨大的項(xiàng)目，成為各廠家競(jìng)相仿制熱點(diǎn)的勢(shì)頭已初露端倪。而基于上述分析，相關(guān)企業(yè)入場(chǎng)的時(shí)間窗口仍然存在。未來(lái)*仿花落誰(shuí)家？會(huì)給國(guó)內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域帶來(lái)怎樣的變數(shù)？我們還需拭目以待。
三、 伊立替康脂質(zhì)體處方簡(jiǎn)析
了解過(guò)伊立替康脂質(zhì)體的發(fā)展歷程與市場(chǎng)情況
，它本身的處方工藝等方面又有哪些值得關(guān)注的點(diǎn)呢？根據(jù)EMA網(wǎng)站Onivyde的公共評(píng)估報(bào)告（《onivyde-epar-public-assessment-report_en》）以及易普森公司的文件內(nèi)容（申請(qǐng)公布號(hào)CN 108366965 A），筆者對(duì)伊立替康脂質(zhì)體的處方、成分、成品、實(shí)施方式和實(shí)施例等方面的信息進(jìn)行了整理及歸納。1.簡(jiǎn)介
伊利替康脂質(zhì)體成品是含5mg/ml三水合伊立替康（伊立替康蔗糖鹽）活性物質(zhì)的輸注溶液的濃縮物
，活性物質(zhì)包裹在脂質(zhì)體中。其他成分包括：
（1）以脂質(zhì)體形式存在的脂質(zhì)：
DSPC（1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸膽堿
膽固醇（CDE登記號(hào)：F20170000106
；DMF備案號(hào)：024780；AVT貨號(hào)：001001）；DSPE-MPEG2000（N-（羰基甲氧基聚乙二醇2000）-1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸乙醇胺鈉鹽，CDE登記號(hào)：F20170000595
；AVT貨號(hào)：F01008）（2）其他輔料:
蔗糖八硫酸酯鹽（CDE登記號(hào)：F20210000349
；AVT貨號(hào)：011001，藥用注射級(jí)別，GMP生產(chǎn)，大量現(xiàn)貨供應(yīng)）HEPES緩沖液，氯化鈉和注射用水
。2.活性物質(zhì)
鹽酸伊立替康三水合物
，分子式為C33H38N4O6•HCl•3H2O。它的相對(duì)分子質(zhì)量為677.18，結(jié)構(gòu)如下：
圖6 三水合鹽酸伊立替康結(jié)構(gòu)式
活性物質(zhì)為淡黃色至黃色結(jié)晶粉末
，具有吸濕性和光敏性，在DMSO和無(wú)水乙酸中自由溶解，在乙醇中微溶，在pH為4的緩沖液中少量溶解，在pH為2的緩沖液中微溶。由于手性中心的存在，伊立替康表現(xiàn)出立體異構(gòu)性。立體異構(gòu)的來(lái)源是原材料喜樹堿。經(jīng)研究證明，單晶形式的三水合鹽酸伊立替康是可以穩(wěn)定生產(chǎn)的。其多態(tài)性與成品的性能無(wú)關(guān)，因?yàn)榛钚晕镔|(zhì)在成品制造過(guò)程中會(huì)溶解。活性物質(zhì)的技術(shù)參數(shù)包括以下檢驗(yàn)項(xiàng)目: 外觀
、分析（HPLC）、鑒別（IR、HPLC）、手性純度（UV、HPLC）由于其作用機(jī)制
穩(wěn)定性結(jié)果表明
3.成品藥物
（1）產(chǎn)品和藥物開發(fā)的描述
成品為白色至微黃色不透明的無(wú)菌濃縮液
，用于注射。它由含有鹽酸伊立替康三水合物的脂質(zhì)體等滲分散體組成。脂質(zhì)體是直徑約110nm的單層磷脂雙分子層小泡
，磷脂雙分子層包繞一個(gè)內(nèi)水相，其中含有凝膠或沉淀狀態(tài)的蔗糖鹽形式的伊立替康。脂膜由DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE組成。脂質(zhì)體分散在水緩沖溶液中。根據(jù)原研
在優(yōu)選的實(shí)施方式中
圖7 伊立替康脂質(zhì)體示意圖
三水合物鹽酸伊立替康以伊立替康蔗糖鹽的形式存在于脂質(zhì)體中
脂膜由DSPC
DSPC是脂質(zhì)體雙分子層的主要脂質(zhì)成分（(優(yōu)選占所有脂質(zhì)成分總重量的74.4％），基于其高純度而選擇
膽固醇是脂質(zhì)體雙分子層的另一個(gè)主要成分（優(yōu)選占所有脂質(zhì)成分總重量的約24.3％）
MPEG-2000-DSPE是脂質(zhì)體雙分子層的一個(gè)微量組分（優(yōu)選占所有脂質(zhì)成分總重量的約1.3％）
脂質(zhì)體分散在由HEPES緩沖液、氯化鈉和注射用水組成的緩沖水溶液中。
在成品生產(chǎn)過(guò)程的初始階段
成品藥物的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)為：外觀
本產(chǎn)品采用無(wú)菌過(guò)濾和無(wú)菌灌裝生產(chǎn)。由于成品是脂膜相變溫度為55℃的脂質(zhì)體
（2）蔗糖八硫酸酯鹽載藥方法的創(chuàng)新應(yīng)用
在藥物開發(fā)過(guò)程中
，篩選了許多不同劑型的陰離子藥物包封液。研究發(fā)現(xiàn)蔗糖八硫酸鹽是一種較好的陰離子藥物包埋溶液。 蔗糖八硫酸酯鹽（sucrose octasulphate）加入到成品生產(chǎn)過(guò)程中蔗糖八硫酸酯鉀（K-SOS）【CDE登記號(hào)：F20210000349
圖8 蔗糖八硫酸酯結(jié)構(gòu)式
（3）產(chǎn)品制造和過(guò)程控制
制造過(guò)程包括五個(gè)主要步驟: 脂質(zhì)體形成（包括脂溶出
（4）外源因子
該產(chǎn)品使用從羊毛中提取的膽固醇
，供應(yīng)商提供了有效TSE證明。產(chǎn)品中沒(méi)有使用其他來(lái)自動(dòng)物或人類的輔料。（5）實(shí)施方式
根據(jù)原研文件
，整理部分實(shí)施方式如下：實(shí)施方式1：
儲(chǔ)存穩(wěn)定的脂質(zhì)體伊立替康組合物，其具有7.00~7.50的pH并且包含包封伊立替康蔗糖八硫酸酯的伊立替康脂質(zhì)體在囊泡中的分散體
，所述囊泡由膽固醇和DSPC和MPEG-2000-DSPE組成，所述脂質(zhì)體伊立替康組合物包含伊立替康部分的濃度等同于，以伊立替康游離無(wú)水堿的克數(shù)計(jì)，500mg(±10％)伊立替康部分每mmol總脂質(zhì)體磷脂和4.3mg伊立替康部分每mL所述脂質(zhì)體伊立替康組合物，所述儲(chǔ)存穩(wěn)定的脂質(zhì)體伊立替康組合物在4℃儲(chǔ)存的前6個(gè)月期間穩(wěn)定化以形成小于20mol％溶血-PC。實(shí)施方式2：
儲(chǔ)存穩(wěn)定的脂質(zhì)體伊立替康組合物在4℃儲(chǔ)存的前6個(gè)月期間穩(wěn)定化以形成小于20mol％溶血-PC
，脂質(zhì)體伊立替康組合物通過(guò)方法制備，所述方法包括以下步驟：(a) 形成脂質(zhì)在TEA8SOS硫酸酯濃度為約0.45M的溶液中的分散體，所述溶液的pH為約6
，所述分散體中的脂質(zhì)分別為約3:2:0.015摩爾比的DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE；(b)將60-70℃的脂質(zhì)分散體擠出穿過(guò)至少一個(gè)0.1μm膜以形成脂質(zhì)體
；(c)除去在所述脂質(zhì)體外部的源自TEA8SOS的離子；(d)將在60-70℃溫度的脂質(zhì)體與使用伊立替康游離堿或伊立替康鹽制備的溶液接觸，由此形成包封伊立替康的脂質(zhì)體的制劑
；(e)除去在所述脂質(zhì)體外部的源自TEA8SOS和依立替康成分的物質(zhì)
；(f)將所述組合物的pH調(diào)節(jié)為7.3。實(shí)施方式3：
前述實(shí)施方式任一項(xiàng)的脂質(zhì)體伊立替康組合物
，其具有的總伊立替康部分含量等同于4.3mg/ml伊立替康無(wú)水游離堿。實(shí)施方式4：前述實(shí)施方式任一項(xiàng)的脂質(zhì)體伊立替康組合物，其中包封在所述脂質(zhì)體中的所述伊立替康作為蔗糖八硫酸酯鹽呈凝膠狀態(tài)或沉淀狀態(tài)
（6）實(shí)施例
基于原研文件
首先，將形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)溶解于加熱的乙醇中
然后
，在可以有效將伊立替康加載到捕獲劑脂質(zhì)體中的條件下(即，在允許伊立替康進(jìn)入脂質(zhì)體中以與離開脂質(zhì)體的TEA交換的條件下)，將所得捕獲劑脂質(zhì)體(例如包封取代銨化合物，例如TEA8SOS)與伊立替康溶液接觸。加載伊立替康的溶液(例如15毫克/毫升的無(wú)水伊立替康-HCl，其可以使用相應(yīng)量的伊立替康-HCl三水合物制備)優(yōu)選包含滲透劑(例如5％葡萄糖)和pH為6.5。主動(dòng)載藥通過(guò)增加組合物的溫度高于脂質(zhì)體脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度(例如增至60-70℃)以加速取代銨化合物(例如TEA)和伊立替康的跨膜交換來(lái)促進(jìn)。在一些實(shí)施方式中，伊立替康蔗糖八硫酸酯在脂質(zhì)體中呈凝膠狀態(tài)或沉淀狀態(tài)。優(yōu)選繼續(xù)通過(guò)脂質(zhì)體與取代銨化合物(例如TEA)跨膜交換來(lái)加載伊立替康，直到全部取代銨化合物(例如TEA)從脂質(zhì)體中除去，從而耗盡所有跨膜脂質(zhì)體的濃度梯度。可以除去脂質(zhì)體外伊立替康和取代銨化合物(例如TEA)以得到最終伊立替康脂質(zhì)體產(chǎn)品
。這種除去可以通過(guò)各種方法促進(jìn)，包括凝膠(尺寸排阻)色譜法、滲析法、離子交換法和超濾/滲濾法。脂質(zhì)體外部介質(zhì)替換為可注射的藥用流體，例如緩沖(優(yōu)選pH為7.2至7.3)等滲鹽水。最后，脂質(zhì)體組合物進(jìn)行滅菌，例如通過(guò)0.2微米過(guò)濾，將其分配到單劑量小瓶中，標(biāo)記和儲(chǔ)存
四
關(guān)于伊立替康脂質(zhì)體，筆者希望從以下幾個(gè)方面進(jìn)行討論：伊立替康脂質(zhì)體藥物研發(fā)的要點(diǎn)
（1）伊立替康脂質(zhì)體研發(fā)要點(diǎn)
伊立替康脂質(zhì)體研發(fā)工作聚焦于以下幾點(diǎn)：①選擇一種的反荷離子（counter ion）用于主動(dòng)載藥
；②確定一個(gè)脂質(zhì)膜組分中DSPC與膽固醇的最佳比例，該比例影響脂質(zhì)膜的物化性質(zhì)以及將活性物質(zhì)保留在脂質(zhì)體內(nèi)部的能力；③脂質(zhì)膜組分MPEG-2000-DSPE的選擇，該組分存在于脂質(zhì)膜表面，提供了一個(gè)空間位阻，從而避免脂質(zhì)體聚集；④選擇適當(dāng)?shù)木彌_液，能夠?yàn)樽⑸溆脻饪s液保持最佳pH范圍。（2）脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)
脂質(zhì)體（liposome）是一種由單個(gè)雙分子層（單層）和/或一系列同心雙分子層（多層）組成的球狀微囊
，用于包裹營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或原料藥，大小通常為納米到微米級(jí)。脂質(zhì)體的主要組成材料是磷脂和膽固醇。磷脂是脂質(zhì)體的主要成膜材料，常用的磷脂有卵磷脂、磷脂酰膽堿、大豆磷脂、磷脂酰乙醇胺等。當(dāng)脂質(zhì)體用于藥物遞送時(shí)
，藥物通常包封在脂質(zhì)體內(nèi)部，一般而言水溶性藥物包封在水性隔室中，親脂性藥物則包封在脂質(zhì)雙分子層中。脂質(zhì)體作為藥物遞送系統(tǒng)有如下優(yōu)勢(shì)：①被動(dòng)靶向：脂質(zhì)體被體內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬，形成肝
，脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的被動(dòng)靶向性。②緩釋作用：脂質(zhì)體包裹的藥物，減少了腎排泄和代謝
③降低藥物毒性：被動(dòng)靶向作用使得藥物容易集中于部分器官，可明顯降低藥物毒性
④提高穩(wěn)定性：不穩(wěn)定藥物能被磷脂膜保護(hù)
目前脂質(zhì)體作為藥物遞送系統(tǒng)已得到了廣泛應(yīng)用
抗真菌藥物（注射兩性霉素脂質(zhì)體(Amphotec)）；疫苗（甲肝疫苗（Epaxal）
此外，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體
對(duì)伊立替康而言
（3）蔗糖八硫酸酯三乙胺對(duì)比硫酸銨：兩種主動(dòng)載藥方式的比較
脂質(zhì)體常用制備方法主要有薄膜分散法
傳統(tǒng)上采用較多的是被動(dòng)載藥法，即首先將藥物溶于水相或有機(jī)相
主動(dòng)載藥法
美國(guó)FDA于2015年10月批準(zhǔn)上市的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液
載藥量方面
釋藥方面，在PBS中的釋放結(jié)果表明
圖8 兩種主動(dòng)載藥方式制備的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的體外釋放曲線（n=3）
如上文所述
五
伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物
好在，快速發(fā)展的醫(yī)藥科技為這一困局帶來(lái)了曙光
在國(guó)家越來(lái)越重視醫(yī)藥創(chuàng)新的當(dāng)下，這些不斷涌現(xiàn)的新技術(shù)
比如脂質(zhì)體，當(dāng)大部分人的目光聚焦于它用于mRNA疫苗的遞送時(shí)
再比如蔗糖八硫酸酯鹽
用新的技術(shù)，把老的產(chǎn)品再做一遍
。這聽(tīng)起來(lái)或許不夠新，不夠酷。但只要足夠?qū)嵱?div id="4qifd00" class="flower right">關(guān)于脂質(zhì)體
，蔗糖八硫酸酯鹽等技術(shù)的應(yīng)用創(chuàng)新，您又有哪些想法或觀點(diǎn)呢參考資料：
1. Onivyde文件（申請(qǐng)公布號(hào)CN 108366965 A）
2. EMA
3. 吳剛、周玉潔
4. 艾偉拓
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