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      脂質(zhì)體入門(mén)3----輔料總覽篇
      
        
      更新時(shí)間：2021-12-16    點(diǎn)擊次數(shù)：7614次
      
        
      凡人修煉脂質(zhì)體秘籍3----輔料總覽篇
      上篇講到在脂質(zhì)體處方中
      ，磷脂，膽固醇等輔料有非常重要的作用
      ，本篇主要簡(jiǎn)要講述脂質(zhì)體輔料概述
      ，脂質(zhì)體輔料的法規(guī)指南要求，分類(lèi)等方面
      ，詳細(xì)的重要輔料介紹
      ，后面陸續(xù)有分章節(jié)的講述。
      1.脂質(zhì)體輔料概述
      脂質(zhì)體系一種人工細(xì)胞膜
      ，它具有洋蔥似的封閉球形結(jié)構(gòu)
      ，可使藥物被保護(hù)在它的結(jié)構(gòu)中，發(fā)揮定向作用
      ，特別適于作為抗癌藥物載體
      ，以改善藥物的治療作用，降低毒副作用等
      。脂質(zhì)體由磷脂為骨架膜材及附加劑組成
      。用于制備脂質(zhì)體的磷脂類(lèi)包括天然磷脂和合成磷脂二類(lèi)。天然磷脂以卵磷脂(磷脂酰膽堿
      ，PC)為主
      ，來(lái)源于蛋黃和大豆，顯中性
      ，含大量雜質(zhì)
      ，易氧化降解，由天然磷脂組成的脂質(zhì)體
      ，藥物滲漏性較大
      ，不易保存。合成磷脂主要有DPPC
      、DPPE
      、DSPC等，其均屬氫化磷脂類(lèi)
      ，具有性質(zhì)穩(wěn)定
      ，抗氧化性強(qiáng)，成品穩(wěn)定等特點(diǎn)
      ，是目前國(guó)外的輔料
      。
      制備脂質(zhì)體
      ，還需一些附加劑，比如膽固醇
      ，它也是兩親性物質(zhì)
      ，與磷脂混合使用，可制備穩(wěn)定的脂質(zhì)體
      ，其作用是調(diào)節(jié)雙分子層流動(dòng)性
      ，減低脂質(zhì)體膜的通透性。其它附加劑有十八胺
      、磷脂酸等
      ，這兩種附加劑可改變脂質(zhì)體表面電荷的性質(zhì)。制備時(shí)也有采用氯化鈉等鹽類(lèi)或緩沖鹽作為溶劑或穩(wěn)定劑
      。
      在長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體中會(huì)用到PEG脂質(zhì)
      ，比如DSPE-MPEG2000等。在脂質(zhì)體工藝中
      ，也會(huì)采用特殊的輔料
      ，如中國(guó)臺(tái)灣智擎公司研制的伊立替康脂質(zhì)體Onivyde®，采用蔗糖八硫酸鹽梯度載藥
      。凍干脂質(zhì)體一般采用蔗糖或海藻糖作凍干保護(hù)劑
      。
      2.發(fā)布的指南文章對(duì)脂質(zhì)體輔料要求
      2.發(fā)布的指南文章對(duì)脂質(zhì)體輔料要求
      2.1國(guó)外有2015年 FDA Liposome Drug Products脂質(zhì)體藥物制藥工業(yè)指南草案。
      對(duì)輔料要求如下：脂質(zhì)成分的控制：
      脂質(zhì)成分的質(zhì)量
      ，包括改良性脂質(zhì)（如聚乙二醇修飾的脂質(zhì)
      ，PEG），可能影響脂質(zhì)體藥品的質(zhì)量和性能
      。在使用全新的脂質(zhì)時(shí)
      ，該脂質(zhì)在所提交申報(bào)資料中的詳細(xì)程度應(yīng)與藥物的相同。除此以外
      ，還應(yīng)提交以下脂質(zhì)相關(guān)的具體信息：
      a. 脂質(zhì)成分的性狀和特征
      如果選定脂質(zhì)為合成或半合成的
      ，如二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC），應(yīng)提交結(jié)構(gòu)證明
      ，包括脂肪酸組成和特異構(gòu)象
      。應(yīng)提交具體的脂質(zhì)組成（如各種脂質(zhì)和脂肪酸百分比，?div   id="jfovm50"   class="index-wrap">；湹奶禺悩?gòu)型
      ，以及脂肪酸的飽和度）。如果是自然來(lái)源的脂質(zhì)混合物（如卵磷脂）
      ，應(yīng)提交各單一脂質(zhì)及其脂肪酸的百分含量范圍
      。
      b. 脂質(zhì)成分的生產(chǎn)
      不論是合成、半合成還是自然提取
      ，脂質(zhì)成分的生產(chǎn)信息都應(yīng)提交
      。對(duì)于合成和半合成脂質(zhì)
      ，我們建議提交以下信息： i. 如適用，應(yīng)提供合成工藝和純化過(guò)程的完整描述ii. 起始物料
      ，原材料
      、溶劑和試劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)iii. 關(guān)鍵步驟和中間體的控制，如適用
      ，應(yīng)包括側(cè)鏈?div   id="d48novz"   class="flower left">
      ；鶚?gòu)型特異性的生產(chǎn)控制。
      對(duì)于自然來(lái)源的磷脂混合物
      ，和任何自然來(lái)源的，用于半合成工藝起始片段物料
      ，應(yīng)提交以下信息： i. 生物來(lái)源（如雞蛋）ii. 動(dòng)物源材料的來(lái)源國(guó)iii. 供應(yīng)商iv. 提取和純化過(guò)程的描述
      ，如適用。應(yīng)描述相關(guān)過(guò)程
      ，適用時(shí)確保避開(kāi)
      、去除、和/或動(dòng)物蛋白
      、病毒及任何其它感染劑
      。在生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)通過(guò)確定恰當(dāng)?shù)目刂品椒?div   id="jpandex"   class="focus-wrap mb20 cf">，解決避免
      、和/或去除熱源物質(zhì)和細(xì)菌內(nèi)毒素的問(wèn)題。
      c. 脂質(zhì)成分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
      應(yīng)提供生產(chǎn)藥品使用的各脂質(zhì)成分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中涵蓋的以下信息
      。標(biāo)準(zhǔn)中含有： i.鑒別測(cè)試應(yīng)能區(qū)分目標(biāo)脂質(zhì)成分和具有相似結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)
      。ii.含量分析應(yīng)基于穩(wěn)定性指示的分析方法。iii.分析過(guò)程應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證（驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)提交）
      。iv.應(yīng)包括雜質(zhì)檢測(cè)（見(jiàn)下方）
      。v. 對(duì)于自然來(lái)源的脂質(zhì)混合物（如卵磷脂），應(yīng)涵蓋的其它示例
      。檢驗(yàn)如下： 1.脂肪酸側(cè)鏈的不飽和度
      。2.平衡離子含量和二價(jià)陽(yáng)離子的限度。vi.對(duì)于合成脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物
      ，應(yīng)包括以下所示的檢驗(yàn)：1.反式脂肪酸2.游離脂肪酸3.過(guò)氧化物4.溶血磷脂5.平衡離子含量與二價(jià)陽(yáng)離子的限度
      。
      應(yīng)提交雜質(zhì)相關(guān)的信息，包括合成副產(chǎn)物
      ，如適用
      。雜質(zhì)是否必要鑒別和定量，取決以下信息： i.雜質(zhì)在脂質(zhì)體藥品中的含量ii.雜質(zhì)的已知毒性iii.結(jié)構(gòu)警示9（基因毒雜質(zhì)）對(duì)于合成脂質(zhì)（如DMPC）和半合成脂質(zhì)
      ，應(yīng)使用能夠區(qū)分目標(biāo)脂質(zhì)與其雜質(zhì)（如HPLC）的分析方法檢驗(yàn)
      ，并用參比標(biāo)準(zhǔn)品或原料藥進(jìn)行比較
      。應(yīng)提供在脂質(zhì)成分檢驗(yàn)中使用的參比標(biāo)準(zhǔn)品或原料藥的制備、資質(zhì)和儲(chǔ)存條件
      。
      d. 脂質(zhì)組分的穩(wěn)定性
      對(duì)于任何一種用于脂質(zhì)體生產(chǎn)的脂質(zhì)
      ，都應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究和強(qiáng)降解測(cè)試（如高溫<如>、低溫<如冷凍>
      、光照
      、PH 值<強(qiáng)酸>和氧氣），以確定最佳的儲(chǔ)存條件和復(fù)檢期
      ，明確降解特征
      ，以及建立恰當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性指示的分析方法。
      2.2國(guó)內(nèi)在2020-11-30頒布了鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
        。
      仿制藥的輔料種類(lèi)和用量通常應(yīng)與參比制劑（RLD）相同
        。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%—105%。
      氫化大豆磷脂酰膽堿（HSPC）
        、膽固醇
        、培化磷脂酰乙醇胺（MPEG-DSPE）是本品的關(guān)鍵成分，應(yīng)按相關(guān)要求進(jìn)行登記和關(guān)聯(lián)
        ，或由制劑注冊(cè)申請(qǐng)人一并提供研究資料
        。仿制藥應(yīng)與參比制劑選擇相同來(lái)源（天然的或合成的）的脂質(zhì)輔料，制定嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)
        ，并提供研究資料證明仿制藥所采用的脂質(zhì)輔料與參比制劑中的脂質(zhì)輔料相似（如
        ，各組分比例）。
      2.3中國(guó)藥審中心：2005年10月20日細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥脂質(zhì)體制劑專題會(huì)會(huì)議紀(jì)要 
        。
      關(guān)于脂質(zhì)體制備所用關(guān)鍵輔料磷脂的質(zhì)量控制：目前國(guó)內(nèi)已有相應(yīng)的注射用（輔料）標(biāo)準(zhǔn)和口服標(biāo)準(zhǔn)
      。其中注射用標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目包括酸值、皂化值
      、碘值
      、水分、含磷量和含氮量測(cè)定
      。結(jié)合磷脂不穩(wěn)定的特點(diǎn)
      ，從安全性的角度考慮，參考進(jìn)口磷脂的標(biāo)準(zhǔn)
      ，檢查項(xiàng)目下要增訂溶血磷脂
      、過(guò)氧化物、無(wú)菌
      、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查
      。鑒于注射用磷脂中磷脂酰膽堿的比例不同，制劑的性能可能有所不同，為保證終產(chǎn)品質(zhì)量的一致性
      ，標(biāo)準(zhǔn)中建議增訂磷脂酰膽堿(PC)的檢查
      ，具體的限度可結(jié)合在研制劑的需要確定。提高完善后的磷脂標(biāo)準(zhǔn)
      ，建議做為脂質(zhì)體產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件
      。
      2.4中國(guó)藥審中心關(guān)于脂質(zhì)體、乳劑注冊(cè)申報(bào)注意事項(xiàng)文章：審評(píng)三部 張寧注冊(cè)分類(lèi)五中的特殊情況
      。
      對(duì)輔料的要求：如上制劑的研制中通常會(huì)使用到較特殊的輔料
      ，例如天然卵磷脂、合成卵磷脂等
      。部分輔料國(guó)內(nèi)已有生產(chǎn)
      ，如天然卵磷脂。對(duì)于卵磷脂而言
      ，國(guó)內(nèi)于1977年批準(zhǔn)了地方標(biāo)準(zhǔn)
        ，其中僅對(duì)酸值、皂化值
        、碘值、水分
        、含氮量及含磷量進(jìn)行了控制
        ，但是經(jīng)過(guò)二十多年的研究，國(guó)內(nèi)外對(duì)磷脂的質(zhì)量控制都有了一定的認(rèn)識(shí)
        ，尤其是進(jìn)口輔料的質(zhì)量控制有了明顯提高
        ，例如增訂了溶血性磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿以及磷脂酰乙醇胺等檢查項(xiàng)目
        。由于輔料的質(zhì)量密切影響到最終產(chǎn)品質(zhì)量
        ，故提請(qǐng)申報(bào)單位關(guān)注所用輔料的質(zhì)量控制，建議在地方標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上
        ，根據(jù)產(chǎn)品控制的需要
        ，建立切實(shí)可行的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。部分輔料可能需采用進(jìn)口產(chǎn)品,如合成磷脂等,提請(qǐng)申報(bào)單位關(guān)注輔料的合法來(lái)源
        ，所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)證
        。
      2.5 CFDA 發(fā)布《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見(jiàn)》征求意見(jiàn)稿2018年
      對(duì)輔料要求：注射劑所采用的原料藥、輔料
        、包裝容器/材料須符合供注射用的質(zhì)量要求
        ，并進(jìn)行登記、公示
        ，與制劑共同審評(píng)
        。對(duì)于原料、輔料、包裝容器/材料應(yīng)建立完善的質(zhì)量保證體系
        ，在雜質(zhì)（包括元素雜質(zhì)等）
        、微生物限度、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素等方面應(yīng)建立嚴(yán)格的控制措施和標(biāo)準(zhǔn)
      。藥物和輔料
      、包材的相容性應(yīng)符合要求。對(duì)于仿制藥應(yīng)盡量按照與參比制劑一致的原則選擇原料藥
      、輔料
      ，通過(guò)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的原理進(jìn)行處方、工藝研究
      ；對(duì)特殊類(lèi)型注射劑
      ，需客觀的、有針對(duì)性的評(píng)價(jià)原料
      、輔料和包裝材料間的相容性
      ，并結(jié)合工藝過(guò)程確認(rèn)輔料的性質(zhì)對(duì)制劑特性的影響。注射劑中應(yīng)對(duì)抑菌劑的使用嚴(yán)格控制
      ，原則上不建議使用抑菌劑
      。
      3.脂質(zhì)體輔料的分類(lèi)
      3.1天然磷脂 
      此類(lèi)主耍來(lái)源于大豆和蛋黃，也有從腦組織中獲得者
      。如磷脂酰絲氨酸
      。天然磷脂含大量不飽和鍵易被氧化，往往無(wú)明顯相轉(zhuǎn)變溫度
      ，而且每種天然磷脂均是同類(lèi)磷脂的混合物
      ，化學(xué)上不是單組分，平均分子量約700
      。在脂質(zhì)體中應(yīng)用較少
      。
      3.2合成和半合成磷脂 
      與天然磷脂比較不易氧化，組成固定
      ，有明確相轉(zhuǎn)變溫度
      。更適宜于研究和生產(chǎn)，如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)
      、二油?div   id="m50uktp"   class="box-center">  ；字Ｄ憠A（DOPC）等，是應(yīng)用最多的脂質(zhì)體骨架膜材
        。
      3.3衍生化磷脂
      靶向技術(shù)一直是制劑發(fā)展的方向
        ，其中分子靶向技術(shù)是研究熱點(diǎn)。在各種分子靶向載體中
        ，PEG衍生化磷脂是目前應(yīng)用成熟度較高的一類(lèi)
        。這種磷脂以PE為底物
        ，在乙醇胺頭部連接生物相容性好的線性分子聚乙二醇（PEG），而聚乙二醇末端可進(jìn)一步連接各種配體
      。PEG衍生化磷脂可賦予制劑長(zhǎng)循環(huán)特性和免疫特性
      ，是微納米載藥體系實(shí)現(xiàn)靶向性的重要材料和手段，已經(jīng)越來(lái)越受到研究者的青睞
      。
      3.4膽固醇
      膽固醇不能單獨(dú)形成脂質(zhì)體
      ，需與磷脂共同形成雙分子膜，用量一般為磷脂量的 20% 至50% (摩爾比)
      ?div   id="d48novz"   class="flower left">
      ？烧{(diào)節(jié)磷脂雙分子層膜的流動(dòng)性，使膜通透性降低
      ，減少藥物滲漏
      。同時(shí)可使脂膜維持一定柔韌性，增強(qiáng)脂質(zhì)體囊泡抗擊外部條件變化的能力
      。并對(duì)磷脂的氧化有一定保護(hù)作用
      。膽固醇對(duì)磷脂的相變具有雙相調(diào)節(jié)作用。
      3.5蔗糖八硫酸鹽
      蔗糖八硫酸酯X鹽是比較新的脂質(zhì)體輔料
      ，為白色固體粉末
      。英文名：Sucrose octasulfate X，有實(shí)驗(yàn)表明使用蔗糖八硫酸酯X鹽載藥
      ，藥物治療指數(shù)
      、生物利用度、釋放及藥時(shí)曲線等體內(nèi)行為都有改善
      ，因此鹽酸伊立替康脂質(zhì)體Onivyde®選擇其作為梯度載藥。國(guó)內(nèi)也有采用蔗糖八硫酸酯三乙胺鹽制備酒石酸長(zhǎng)春瑞濱脂質(zhì)體
      ，鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體報(bào)道
      。
      3.6蔗糖和海藻糖
      脂質(zhì)體的凍干工藝中，蔗糖和海藻糖是常用的兩種保護(hù)劑
      。蔗糖同時(shí)能夠起到減少膜融合
      、保護(hù)脂質(zhì)體粒子不在凍干過(guò)程中破裂、泄露藥物的作用
      ，同時(shí)能起到調(diào)節(jié)滲透壓的作用
      。與甘露醇、葡萄糖等相比它具有較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和粘度保護(hù)效果更好一般用量在5%-10%
      。此外還能起到賦形劑的作用—對(duì)凍干后餅的形狀
      、疏松度、塌陷度等都有影響
      。使用蔗糖作為凍干保護(hù)劑的脂質(zhì)體制劑復(fù)溶后藥液穩(wěn)定性和復(fù)溶效果都很好
      。例如已上市的阿糖胞苷+柔紅霉素復(fù)方脂質(zhì)體Vyxeos就使用了蔗糖作為凍干保護(hù)劑。
      而與蔗糖相比，海藻糖具有更高的的玻璃化相變溫度（120℃）
      ，因此海藻糖溶液更不容易形成冰晶
      。且海藻糖還具有神奇的水合能力：按每個(gè)葡萄糖單位算，海藻糖周?chē)牟粌鏊肿訑?shù)是糖類(lèi)最多
      ，抗冷凍脫水能力更強(qiáng)
      。有研究表明，以10%濃度的海藻糖作保護(hù)劑的凍干脂質(zhì)體粒徑變化最小
      ，保護(hù)效果好
      。
      4.脂質(zhì)體輔料的選用
      脂質(zhì)體輔料中，磷脂種類(lèi)非常多
      ，怎么選擇是最重要的
      。選擇那個(gè)磷脂主要取決于主藥性質(zhì)，怎么給藥
      ，怎么釋藥
      ，要求怎么樣的相轉(zhuǎn)變溫度，要求脂質(zhì)體表面什么荷電
      。磷脂分子有棒狀
      、錐狀和反錐狀三種不同的形狀，還有不同的親水親油平衡值
      ，選用時(shí)需根據(jù)其形狀特性考慮是單獨(dú)使用還是應(yīng)與他種磷脂混合應(yīng)用
      。如棒狀磷脂分子在水中可形成雙分子層，可單獨(dú)形成脂質(zhì)體
      ，如天然的磷脂
      、半合成卵磷脂、磷脂酰絲氨酸
      、雙磷脂酰甘油等
      。錐狀磷脂不能分散在水中，不能單獨(dú)形成脂質(zhì)體
      ，但可與棒狀磷脂分子共同形成脂質(zhì)體
      ，在有機(jī)溶劑中形成親水基聚集的雙分子層反膠團(tuán)，如磷脂乙醇胺
      、雙磷脂酰甘油鈣
      、磷脂酸鈣（pH＜6.0）等。反錐狀磷脂分子是親水的
      ，在水中形成膠團(tuán)
      ，不能單獨(dú)形成脂質(zhì)體，可與前兩種中任一種共同形成脂質(zhì)體
      ，如溶血卵磷脂等
      。制備長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體還會(huì)用到PEG衍生化磷脂
      。我們?cè)谶x擇脂質(zhì)體輔料時(shí)，要充分了解磷脂分子的特點(diǎn)
      ，選用不同的配比
      。
      5.脂質(zhì)體輔料的相變及其預(yù)防措施
      磷脂分子相變是在溫度影響下，脂肪酸烴鏈從有序狀態(tài)變?yōu)闊o(wú)序排列
      ，使所具膜結(jié)構(gòu)由膠晶態(tài)變?yōu)橐壕B(tài)的現(xiàn)象
      ，此溫度稱為相變溫度或相轉(zhuǎn)化溫度。用差示掃描量熱法測(cè)得的常用磷脂的相變溫度見(jiàn)下表
      。在相變溫度以下
      ，磷脂分子的脂肪酸烴鏈為全反式構(gòu)象、排列緊密
      ，因而膜的剛性
      、厚度增大，膜結(jié)構(gòu)處于晶態(tài)
      ，缺少柔韌性
      ；在相變溫度以上，溫度升髙
      ，使脂肪酸烴鏈發(fā)生伸縮
      、扭曲運(yùn)動(dòng)，使膜橫切面積增加
      ，厚度減少
      ，膜流動(dòng)性增加，膜結(jié)構(gòu)處于液晶態(tài)
      ，膜的通透性增加
      ，易使內(nèi)容物滲漏。相變不利于脂質(zhì)體的穩(wěn)定性
      。 
      使用不同相變溫度的混合磷脂與膽固醇可增加穩(wěn)定性
      ，膽固醇對(duì)磷脂的相變具有雙相調(diào)節(jié)作用。在相變溫度以上
      ，膽固醇能抑制磷脂分子中脂肪酸烴鏈的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)化運(yùn)動(dòng)
      ，減少歪扭構(gòu)象數(shù)量
      ，來(lái)降低膜的流動(dòng)性
      ；在相變溫度以下，膽固醇能誘發(fā)磷脂分子的脂肪酸烴鏈產(chǎn)生歪扭構(gòu)象變化
      ，阻止膠晶態(tài)出現(xiàn)
      ，減少剛性，增加柔韌性
      。膽固醇也有類(lèi)似增塑劑樣作用
      。在脂質(zhì)體處方中提高膽固醇的比例可增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性
      ，降低滲漏率。
      常用磷脂的相變溫度
      磷脂種類(lèi)
      相變溫度(度)
      蛋黃卵磷脂(EPC)
      -15至- 7
      二月桂酰卵磷脂(DLPC)
      -1.8
      二肉豆蔻酰卵磷脂（DMPC)
      23
      二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)
      41
      二硬脂酰卵磷脂(DSPC) 
      55
      1 -肉豆蔻酰-2 -棕櫚酰卵磷脂(MPPC)
      27
      1 -棕櫚酰-2 -肉豆蔻酰卵磷脂(PMPC) 
      35
      1 -棕櫚酰-2 -硬脂酰卵磷脂（PSPC)
      44
      1硬脂酰-2 -棕櫚酰卵磷脂(SPPC)
      47
      二油?div   id="jpandex"   class="focus-wrap mb20 cf">；蚜字?DOPC)
      -22
      二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)
      4
      二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)
      23
      二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)
      41
      二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)
      55
      二油酰磷脂酰甘油(DOPG)
      -18
      二肉豆蔻酰磷脂酸DMPA) 
      51
      二棕櫚酰磷脂酸(DPPA)
      67
      二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)
      50
      二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)
      60
      二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸(DMPS) 
      38
      二棕櫚酰磷脂酰二絲氨酸(DPPS)
      51
      腦磷脂酰絲氨酸(PS) 
      6至8
      腦神經(jīng)鞘磷脂(BSP) 
      32
      二棕櫚酰神經(jīng)鞘磷脂(DPSP) 
      41
      二硬脂酰神經(jīng)鞘磷脂(DSSP)
      57
       
      7.脂質(zhì)體輔料有登記號(hào)的品種簡(jiǎn)介（AVT）
      艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司專注于脂質(zhì)體
      、脂肪乳、微納米靶向制劑
      、生物制劑注射劑領(lǐng)域
      。下表為該公司的脂質(zhì)體輔料品種。
       
      品種名稱
      級(jí)別
      DMF號(hào)
      登記號(hào)
      關(guān)聯(lián)審評(píng)
      企業(yè)名稱
      蛋黃卵磷脂（PL-100M）
      藥用注射級(jí)
      15449
      F20190001254
      A
      日本丘比株式會(huì)社
      蛋黃卵磷脂（PC-98T）
      藥用注射級(jí)
      7659
      F20170000623
      A
      日本丘比株式會(huì)社
      氫化大豆磷脂酰膽堿（HSPC）
      藥用注射級(jí)
      27072
      F20170000148
      I
      日本精化株式會(huì)社
      1-硬脂酰-溶血磷脂酰膽堿（S-LysoPC）
      藥用注射級(jí)
      25330
      F20170000006
      I
      日本精化株式會(huì)社
      二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）
      藥用注射級(jí)
      19820
      F20180000192
      I
      日本精化株式會(huì)社
      二硬脂酰磷脂酰膽堿（DSPC）
      藥用注射級(jí)
      6252
      F20180000837
      I
      日本精化株式會(huì)社
      二芥酰磷脂酰膽堿（DEPC）
      藥用注射級(jí)
      19577
      F20180000839
      I
      日本精化株式會(huì)社
      二油酰磷脂酰膽堿（DOPC）
      藥用注射級(jí)
      28883
      F20190000371
      I
      日本精化株式會(huì)社
      蛋黃磷脂酰甘油（EPG）
      藥用注射級(jí)
      8997
      F20170000042
      I
      日本精化株式會(huì)社
      二棕櫚酰磷脂酰甘油（DPPG-Na）
      藥用注射級(jí)
      32797
      F20180000838
      I
      日本精化株式會(huì)社
      二硬脂酰磷脂酰甘油 （DSPG-Na）
      藥用注射級(jí)
      9015
      F20190000439
      I
      日本精化株式會(huì)社
      培化磷脂酰乙醇胺DSPE-MPEG2000
      藥用注射級(jí)
      25329
      F20170000595
      I
      日本精化株式會(huì)社
      培化二肉豆蔻酸甘油酯DMG-PEG2000
      藥用注射級(jí)
      /
      F20210000451
      I
      艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司
      膽固醇CHO-HP
      藥用注射級(jí)
      24780
      F20170000106
      A
      日本精化株式會(huì)社
      油酸
      藥用注射級(jí)
      /
      F20190001047
      A
      西安力邦制藥有限公司
      油酸鈉
      藥用注射級(jí)
      /
      F20190001608
      A
      西安力邦制藥有限公司
      海藻糖(無(wú)菌)Hipo-S
      藥用注射級(jí)
      34401
      F20190000452
      I
      艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司
      海藻糖Hipo-I
      藥用注射級(jí)
      35566
      F20200000284
      I
      蔗糖S級(jí)
      藥用注射級(jí)
      35209
      F20200000093
      I
      三辛酸甘油酯
      藥用注射級(jí)
      22815
      F20180000840
      I
      日本精化株式會(huì)社
      蔗糖八硫酸酯鉀
      /
      /
      F20210000349
      I
      艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司
      目前
      ，脂質(zhì)體的磷脂類(lèi)輔料大多為進(jìn)口
      ，主要是美德日企業(yè)。目前國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售的人工合成磷脂主要有這幾個(gè)品牌：德國(guó)Lipoid GmbH
      ，美國(guó)AVANTI
      ，美國(guó)Genzyme，日本NOF
      ，日本NFC這幾家公司
      。國(guó)內(nèi)輔料企業(yè)應(yīng)努力。
      本篇對(duì)脂質(zhì)體輔料大致情況進(jìn)行了簡(jiǎn)介
      ，后續(xù)篇將對(duì)常用的脂質(zhì)體輔料逐一介紹
      。
      參考文獻(xiàn)：
      1.《藥劑輔料大全》羅明生 高天惠，四川科學(xué)技術(shù)出版社
      ，2006年1月1日
      ，第四十一章 脂質(zhì)體載體材料
      2.2015年 FDA Liposome Drug Products脂質(zhì)體藥物制藥工業(yè)指南草案
      3.中國(guó)藥審中心：2005年10月20日細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥脂質(zhì)體制劑專題會(huì)會(huì)議紀(jì)要
      4.中國(guó)藥審中心關(guān)于脂質(zhì)體、乳劑注冊(cè)申報(bào)注意事項(xiàng)文章：審評(píng)三部 張寧  注冊(cè)分類(lèi)五中的特殊情況
      5.中國(guó)藥審中心2004年11月11日兩個(gè)腫瘤藥物脂質(zhì)體品種的專家咨詢會(huì)
      6. 2020年AVT原輔料產(chǎn)品（供注射用）登記情況
      7. AVT：說(shuō)說(shuō)藥用輔料中磷脂的發(fā)展歷程是怎樣的
      ？
      8.黃微崴
      ，李哲，張小飛蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法制備重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱脂質(zhì)體
        ，中國(guó)新藥雜志
        ，2010（20）：1903-1906.
      9.王永軍等人，一種鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體及其制備方法
        ，申請(qǐng)號(hào)：201811532448
      11.海藻糖CAS號(hào)6138-23-4理化性質(zhì)與臨床應(yīng)用
        ，艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司

       


      
        
      
      
    
      
  
      

      

      

      
    
      
         
      艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司
      
         
      
               
                
                
      
                      
      
                       
      艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司
      
                       
      地址：上海市浦東新區(qū)張楊路838號(hào)27樓A座
      
                       
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