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RNA藥物脂質(zhì)體中的DMG-PEG200

更新時(shí)間：2021-04-13 點(diǎn)擊次數(shù)：2744次

PEG2000-C-DMG 在chu方中的作用一是防止粒子間聚集

，二是利用PEG2000的“隱形”作用實(shí)現(xiàn)長循環(huán)及被動靶向

。那為何不用DSPE-PEG2000而是要費(fèi)勁研制一個(gè)新輔料呢

？根據(jù)原研公司Alnylam的研究

，chu方所用PEG化脂質(zhì)的類型和數(shù)量不僅決定了脂質(zhì)體的粒徑大小，更會強(qiáng)烈影響基因沉默能力

，明顯DSPE在這一點(diǎn)上相較于C-DMA是不具有任何優(yōu)勢的

。

?
PEG2000-C-DMG 可降低脂質(zhì)體與細(xì)胞間的相互作用及吸附ApoE的能力，同時(shí)

，使用含有短?div id="m50uktp" class="box-center"> ；湥–14的M）的聚乙二醇脂質(zhì)，可在實(shí)現(xiàn)體內(nèi)逃逸的同時(shí)快速解離

，體內(nèi)半衰期<30min

，獲得佳的肝細(xì)胞基因沉默效果。

DMG-PEG2000英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000

，中文名可對應(yīng)翻譯為二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000。

它的分子式為C122H242O50

，分子量2509.2（平均值）

，結(jié)構(gòu)如下：

從結(jié)構(gòu)式上就能看出，該材料是通過PEG化修飾了一種短鏈脂質(zhì)

，C14比常見的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多

，這樣直接的結(jié)果就是脂質(zhì)“錨”嵌插入脂質(zhì)膜較“淺”，在體循環(huán)過程中較易脫落

。而這一設(shè)計(jì)的優(yōu)勢是解決了“PEG-dilemma”

。

PEG-dilemma 主要有三點(diǎn)：
1

、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質(zhì)體與細(xì)胞膜間的相互作用，yi制靶細(xì)胞對脂質(zhì)體的攝?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；
2、屏蔽脂質(zhì)體與內(nèi)涵體膜間的相互作用

，妨礙 “內(nèi)涵體逃逸”

，導(dǎo)致 RNA被降解無法順利進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)；
3

、多次注射 PEG 化脂質(zhì)體誘發(fā)免疫反應(yīng)

，引起加速血液清chu（ABC）現(xiàn)象。

一般的解決辦法有：降低脂質(zhì)體表面PEG 的密度

；使用可斷裂的 PEG-脂質(zhì)間linker

，如酯鍵、腙鍵

、肽鍵

；使用短鏈脂質(zhì)，如采用C14脂質(zhì)錨定較C18更易于 PEG 從粒子表面解離

。

另外

，DMG-PEG2000的短鏈（肉豆蔻酸，C14）比長鏈（硬脂酸

，C18）半衰期小可更快降解

，DMG-PEG2000可降低脂質(zhì)體與細(xì)胞間的相互作用及吸附ApoE的能力，獲得好的細(xì)胞基因沉默效果

。

“溶酶體/內(nèi)涵體逃逸”是RNA類藥物遞送的關(guān)鍵也是難點(diǎn)

，藥效高低與其直接相關(guān)。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質(zhì)

，可在實(shí)現(xiàn)體內(nèi)逃逸的同時(shí)快速解離

，以此對抗PEG化造成的“內(nèi)涵體逃逸”失敗現(xiàn)象。

這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質(zhì)體中常用而核酸類脂質(zhì)體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達(dá)水平更高

、藥效好

。

基于這樣的考慮還開發(fā)了很多新PEG化脂質(zhì)，如DMA-PEG2000

、PEG2000-Ceramide-C14等

，大家在科研工作中可以根據(jù)需要選用。

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，可電離化陽離子脂質(zhì)的*DLin-MC3-DMA

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？其優(yōu)缺點(diǎn)有哪些？

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